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日本孵出治癌新巨星的背後Opdivo從沒人看好到世界第一
Opdivo從沒人看好到世界第一

2016-10-18
作者: 夏彌新

▲(圖/資料室)

Opdivo以癌症創新的免疫治療之名異軍突起,成為「日本之光」,並開啟全球一級大藥廠追逐研發PD-1抑制劑的大風潮。

「免疫療法」是當今癌症新藥研發的主流,其中新興的免疫療法CAR-T,因為小眾臨床實驗數據展現高達90%的驚人效果,造就華爾街的資金追捧新一代免疫療法公司如JUNO和Kite。不過,CAR-T的治療方式是先將病患身上的免疫T細胞分離出來,再利用基因工程讓T細胞有辨識癌細胞的能力,並加以激活T細胞來殺死癌細胞的嵌合抗體,是非常個人化的治療且涉及高成本與長時間培養的問題,因此價格從數10萬美元起跳。

依目前發展進度看來,CAR-T對液態腫瘤(如血癌)的效果較佳;相對而言,免疫療法的另一技術平台「PD-1抑制劑」則對固態腫瘤有良好的療效,也因PD-1的製造與取得較方便,利於快速治療,因而普及性更佳。

崛起》找不到合作夥伴

PD-1抑制劑可說是目前癌症免疫療法最成熟的技術,市場的接受度也最高;許多知名的產業報告都認為,未來10年全能PD-1抑制劑將最具商業化價值,有機會囊括9成的新一代免疫治療市場,而其中被賦予眾望的Opdivo更是第一個走向超級星光大道的巨星。

PD-1抑制劑Opdivo由日本京都大學的本庶佑(Tasuku Honjo)團隊主導研發。本庶佑於1992年發現引發細胞凋亡的因子PD-1,研究團隊接著發現,在人體免疫細胞上有大量的PD-1,且實驗證實PD-1會對免疫系統產生煞車機制;九九年團隊發表成果,預測PD-1能應用到癌症或其他感染疾病的治療。

2000年,本庶佑團隊再發現,癌細胞表面有PD-L1,如果PD-L1和免疫細胞上的PD-1結合,免疫系統就會失去攻擊殺死癌細胞的能力。○二年,團隊在動物實驗證明抑制PD-1和PD-L1結合的方法;簡單的說,只要使用PD-1的抑制劑,就可以重新啟動免疫系統殺死癌細胞。

當年由於專利申請經驗不足,加上經費有限,本庶佑只好尋求日本小野藥品協助並聯合申請專利。不過,小野藥品在○二年申請專利後,尋找合作夥伴時也四處碰壁,甚至準備進行臨床實驗時,跑遍各家醫院,也難以說服醫師相信Opdivo可以協助啟動人體的免疫系統來對抗癌細胞。更有人直言,如果真的有效,願意砍下自己的頭來!

突破》美國藥廠「搶貨」

認真說來,小野藥品當初也不是很「識貨」,所以開發意願並不積極,這是因為免疫療法的概念已流傳半個世紀,一直都沒有成果,市場對這種所謂全新的治療嗤之以鼻,直到美國藥廠來搶「貨」,小野藥品才驚覺其價值,並找美國Medarex合作研發。

2006年,Opdivo獲得美國食品暨藥物管理局(FDA)批准展開人體臨床實驗,隨即遭遇瓶頸;2009年,必治妥施貴寶大藥廠以24億美元(約759億元台幣)併購Medarex之後,才得以持續研發。

在施貴寶支持下,美、日雙方加速研發,並展開一系列超過50個類型癌症的人體臨床實驗,包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、大腸癌、腎細胞癌等,其中黑色素瘤和腎癌的治療效果最佳。

2012年,Opdivo在最權威的醫學期刊發表臨床實驗數據,引起其他國際大藥廠的注意。2013年除了被最具影響力的科學期刊《Science》評選為「年度重大突破」之一;《紐約時報》也讚譽PD-1/PD-L1將是最具商業價值的免疫療法;日本瑞士信貸健康醫療分析師Fumiyoshi Sakai更興奮地指出,Opdivo將是治療癌症的世紀之寶。

2014年,Opdivo搶先在日本上市,取得了全球第一個PD-1抑制劑用於治療無法切除的黑色素瘤的藥證,這是一個完全新創的技術平台,日本政府勇於在美國通過之前、先批准在日本上市,充分顯現日本政府願意支持生技產業發展。

一年半內,Opdivo更在美國拿到FDA七張藥證,包括治療晚期黑色素瘤、非小細胞癌、何杰金氏淋巴瘤和轉移性腎細胞癌等,大大驚豔華爾街,有分析師更將施貴寶未來年營收高峰調高到130億美元(約4100億元台幣)。根據《彭博商業週刊》預估,Opdivo在美國的治療費用,1年約15萬美元,相當於每月1.25萬美元(約39.5萬元台幣);在日本,治療黑色素瘤每月約當1.02萬美元(約32.2萬元台幣)、肺癌2.28萬美元(約72.1萬元台幣)。

潛力》施貴寶躍居龍頭廠

2015年,Opdivo營收為9.42億美元(約298億元台幣),更有研調單位預估2018年將達77億美元(約2400億元台幣)。日本小野藥品執行長Gyo Sagara表示,Opdivo成功取得美國FDA的藥證後,當初很多說會成功要砍頭的人紛紛向他道歉。不過最重要的還是Opdivo挽救了小野藥品因產品專利到期、學名藥的競爭愈來愈激烈,導致營收一路下滑的窘境。

目前,分析師預估,小野藥品的年營收將由去年的15億美元(約474億元台幣),到2018年將倍增至30億美元(約948億元台幣)。施貴寶更因Opdivo成為免疫療法的龍頭廠商,股價一路攀升,今年六月創歷史新高,市值也衝上1250億美元(約4兆元台幣)。

不過,市場競爭是殘酷的,沒有永遠的第一!今年8月,Opdivo經歷一次三期臨床的失敗(非小細胞肺癌一線治療);Opdivo的勁敵──默克的Keytruda,則是9月初在非小細胞肺癌的一線治療取得FDA的優先審查與突破性療法資格。

默克在新聞稿中有意無意地嗆聲,因為相較Opdivo的失敗,Keytruda的三期臨床數據,無論在無惡化存活或是整體存活,都優於現行的一線療法;意味著默克的Keytruda將取得非小細胞癌一線治療的藥證,對施貴寶股價將造成衝擊。未來Opdivo能否找到精準且方便的檢測方法,以利於事先判斷治療效果,是其擴張市場的關鍵。

趨勢會說話,看看日本 Opdivo,如何從學界研發一路顛簸,終在全球舞台發光發亮,應可給台廠不少啟示。如果當初小野藥品沒有遇到施貴寶這種一級大廠,再好的發現與研發,恐怕也是胎死腹中,運氣好一些也許能在日本孤芳自賞。

所以,發展策略不能只執著在所謂的「一條龍」;亦即從機轉的發現、新藥的研發、臨床實驗的進行,到取得藥證上市,一定要借力使力發揮綜效。

趨勢》台灣生技不能再輸

不過,就如同本庶佑在演講中常提到,如何建立起產、學合作和良性循環的回饋機制很重要,這些都須政府鼓勵與政策協助。

在台灣,發展生技產業不能總靠授權國外單一研發產品進來,再到資本市場集資,然後付錢給國際委託研究機構CRO(Contract Research Organization)公司做另一期人體臨床實驗,接著再授權給既遙遠又不知名的公司,這對台灣生技產業的長線扎根並無太大助益。

台灣在發展生技產業的道路上,無論是政府資源或是擁有大量資金的科技大廠,眼光只集中在台面上看得到的企業,或是耳熟能詳的產品,沒有追蹤國際最創新的趨勢,因此無法創造出趨勢性商機。現在台灣生技公司募資容易,且不少公司市值都幾百億元起跳,已有實力在國際市場進行小型併購,要併購就要併購有實力的研發團隊,才能不斷開花結果。
(本文作者任職於財信數位公司)

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