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治療阿茲海默症 概念股兩大利多有雜音

2019-11-21
作者: 劉軒彤

▲全球將近有5千萬的阿茲海默症患者,且每3秒就會新增一名病患。(圖/攝影組)

所謂的失智症,是對日常生活造成干擾的心智能力下降的泛稱,最明顯的表現就是記憶喪失。其中,阿茲海默症是最常見的失智症,占比大約6至8成。根據國際阿茲海默症協會的統計,全球有將近5千萬的阿茲海默症患者,且每3秒鐘就會新增一名病患,約當每年有1000萬人因阿茲海默症而失智,同時近七百萬人死於阿茲海默症。(延伸閱讀:吳佳璇:上錯菜也大丈夫

隨著全球人口老齡化,阿茲海默症的治療成為各方關切的焦點,相關照護之艱辛,更牽涉到社會經濟問題。這也是一個相當龐大的醫藥市場,吸引國際大藥廠介入研發,只可惜,阿茲海默症是謎樣般的疾病,人們對於發病機制迄今還搞不清楚。科學界有幾種主流假設,包括β類澱粉蛋白(amyloid-beta)和Tau蛋白,過去20年相關藥物或治療方案幾乎都是圍繞這兩個假設進行,估計投入上千億美元,可是屢敗屢戰卻仍無一成功。

最知名的例子就是以BACE抑制劑來阻止腦部類澱粉蛋白的產生,進而治療阿茲海默症。但是大型開發商如默克、禮來/阿斯特捷利康、諾華/安進今年都先後終止了臨床計畫,孤軍奮戰的Biogen/Eisai後來也宣布放棄3期臨床試驗,等於是BACE抑制劑全軍覆沒了。至此,以調控類澱粉蛋白的藥物來治療阿茲海默症,幾乎被宣判死刑。

悲觀退散 概念股瞬間大漲

歸根究柢,人類對於人腦仍舊處於霧裡看花的局面。投入資源比重最大的Biogen,與Eisai合作的aducanumab,曾被認為很可能是第一個以β類澱粉蛋白為標的,可以有效治療阿茲海默症的新藥。市場期待萬分,以至於今年3月宣布兩個3期臨床試驗失敗後,兩家公司的股價分別跳水3成上下,市值瞬間蒸發超過8千億元新台幣。

然而,阿茲海默症概念股原本悲觀的氛圍,在今年10月底至11月初之間,卻有了戲劇性的改變。不僅,美股掛牌的Biogen10月底短短的幾天內股價從低檔回升35%,中國的阿茲海默症概念股代表也趁勢而起,藍丰生化股價11月初五個交易日內最高漲35%,京新藥業最多也漲了16%。

這些股價不尋常的躁動,全因10月22日Biogen一篇被形容為臨床失敗新藥aducanumab起死回生的新聞稿,還有11月2日中國國家藥監局宣布有條件核准阿茲海默症新藥「9期1(甘露特鈉膠囊)」上市。一美、一中,在阿茲海默症藥物領域颳起一陣風,同時夾雜批判與質疑,也預告2020年阿茲海默症藥物領域的討論會很熱鬧。

臨床試驗失敗 FDA送暖

總部位於美國麻州劍橋的Biogen,今年3月宣布阿茲海默症新藥臨床試驗失敗,時隔半年,居然在10月宣布,雖然今年3月已終止aducanumab的三期臨床試驗,但是後來經過深入的數據研究,並與美國FDA(食品藥物管理局)討論後「得到祝福」,將於20年初送件申請藥證,同時也會繼續與歐盟及日本法規單位積極溝通。

Biogen的聲明指出,經過終止臨床後更深入的研究,從超過3000名受試者的數據中發現,高劑量受試族群經治療後,有助於減緩患者認知能力和日常生活基本能力的下降,如語言、方向感、記憶的認知能力,或是理財、家務、外出走走等日常生活能力,「結果具備統計學顯著意義」。

這則消息引起業界多方批判,大部分都對Biogen所謂新數據的臨床意義感到懷疑:子集的統計學顯著意義代表真正臨床意義嗎?依靠高劑量的子集數據申請藥證,可是當時兩項3期臨床研究結果不一致?FDA是否會要求在批准之前或之後進行另一項確認研究?

▲Biogen宣布,在與美國FDA討論後得到祝福,將於明年初送件申請藥證。(圖/達志)

中國批准新藥 外界提質疑

針對諸多疑問,Biogen表示將於12月的醫學年會上公布更多細節,大家也只能等待。投資界亦然,除非有更多的數據揭露,否則不確定如何重新評估藥物價值。目前看來, Biogen/Eisai將會如宣告所言送件FDA申請藥證,舉凡送件與審核進度,或是更多研究數據的露出,都會是2020年醫藥界一大熱門話題。

美國放出阿茲海默症治療領域的新希望,中國也在10天後的11月2日丟出同樣爆炸的訊息:中國國家藥監局核准阿茲海默症新藥「甘露特鈉膠囊」上市,但是要求「上市後繼續進行藥理機制方面的研究,以及長期安全性有效性研究,完善寡糖的分析方法,按時提交有關試驗數據」。簡單地說,這個新藥雖然可以上市了,但是要在上市後做追蹤研究,如果數據不理想,有可能被撤回藥證。

回首阿茲海默症相關藥物,迄今FDA核准的也不過5項,最近一次還是2003年的事,但是目前藥物僅能暫時遏阻症狀,無法延緩或改善記憶力喪失和思考能力的衰退。而這次中國核准的新藥「甘露特鈉膠囊」適用於輕度至中度阿茲海默症,宣稱可以改善患者認知功能。

「甘露特鈉膠囊」是以海洋褐藻提取物為原料,經過製備取得的低分子酸性寡糖化合物。今年9月6日,發表在《Cell Research》雜誌的論文,描述了海藻中所含的糖如何抑制腸道中所含的某些細菌,這些細菌會引起神經退化和大腦炎症,從而導致阿茲海默症。

根據中國媒體報導,該藥主要發明人、中國科學院上海藥物研究所學術所長耿美玉表示,「甘露特鈉膠囊」透過重塑腸道菌群平衡,抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多,減少外周及中樞炎症,降低β類澱粉蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化,從而改善認知功能障礙。

與研究團隊合作推動「甘露特鈉」上市的上海綠谷製藥,之前進行的一項818人3期臨床試驗顯示,治療後第4週就達到改善阿茲海默症患者認知功能的統計學意義,在為期36週的3期臨床試驗中,「甘露特鈉」與安慰劑組相比,主要療效指標認知功能量表(ADAS-Cog)評分改善2.54分(p < 0.0001)。

海內外專家聽聞此藥的核准後,提出相當多的質疑,不外乎藥理機制不明確,無法提供客觀量化的臨床數據,數據沒有經過同儕審查,36週的臨床試驗期太短,此藥能調控腸道的哪種細菌、作用位點是什麼?甚至連開發商上海綠谷製藥11年前誇大宣傳靈芝寶具有直接抑制腫瘤等抗癌功效的違法行為,誠信度也被提出質疑。(延伸閱讀:尋找阿茲海默症解藥 各大藥廠實驗全線潰敗

黑暗中透曙光 別太早定論

由於上海綠谷製藥至今沒有公布完整的臨床試驗數據,「甘露特鈉」的藥效與可信度還是飽受質疑。也因為即將開賣,開發商被要求進行上市後追蹤研究,並收集真實世界病患使用的數據,2020年必然也會被業界嚴密追蹤。這與Biogen接下來被關注的境遇相當,隨著未來更多的數據揭露,2020年阿茲海默症治療領域的討論會更熱鬧。

UsAgainstAlzheimer聯合創始人George Vradenburg曾指出,阿茲海默症面對的難題,首先必須要有確認良好的生物標記可瞄準,而且還要有明確的診斷和預後分析,否則保險公司可能不願意支付非常昂貴的長期療法,因此整個領域都會是一場艱難的戰鬥。

其實,不管是美國FDA「祝福」Biogen送件,或是中國國家藥監局核准「甘露特鈉」的上市,都代表法規單位對於這個有迫切需求的醫療市場,抱持鼓勵的態度。雖說市場對於兩個藥物的療效依舊質疑,但是無論中國汲汲於創造「中國方案,世界標準」的目標, 或是Biogen想來個逆轉勝,對於阿茲海默症患者而言,終歸是看到一些曙光。總之,對於美中兩個大消息,別高興太早,也別急著否定一切。

(本專欄由Genet提供)

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