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尋找阿茲海默症解藥 各大藥廠實驗全線潰敗

2019-05-15
作者: 江欣盈

▲阿茲海默症的患者,在病程最後階段,會喪失對適應環境及與人對話的能力。(圖/攝影組)

根據2017年的統計數據,全球近4400萬人口罹患阿茲海默症。按照人口老齡化速度推估,2030年,美國65歲以上人口將有840萬人受害;2050年則增加到1380萬人。

重大挫敗損失逾台幣8000億 

阿茲海默症對經濟的衝擊,除了治療成本,還包括衍生而出的高照護成本:就算不去計算照護者最終會失去工作,以及後續出現的憂鬱症所產生的醫療與社會成本,單是對病患的照護支出,估計2050年就會超過1兆美元,占美國整體醫療支出25%以上。

若能成功開發阿茲海默症有效治療方式,將可大幅減輕未來醫療體系的重擔。只是,目前這個疾病只有緩解症狀的藥物,而沒有可以真正治癒的藥物。因此,這項疾病也就成了全球大藥廠聚焦的肥美市場。不幸的是,新藥研發屢戰屢敗。禮來(Eli Lilly)歷經10年以上的努力,終究宣告solanezumab臨床失敗。默克(Merck)也在去年初表明verubecestat不能奏效,正式中止研發。輝瑞(Pfizer)更是完全舉白旗投降,放棄所有與阿茲海默症、帕金森氏症相關的新藥開發。

最近一次重大失敗,則是Biogen與日本Eisai共同研發的aducanumab。兩家公司於3月21日宣布,兩項大型臨床3期試驗結果證實aducanumab治療阿茲海默症無效。消息一出,Biogen與Eisai股價跳水重挫近3成,市值分別蒸發182億美元和80億美元,總計超過台幣8000億元。這個失敗不僅讓投資人大失所望,對於病患及家屬更是令人心碎的重大打擊。參與aducanumab臨床試驗的病患表示,3年來歷經無數次注射治療、磁振造影、正子造影以及認知行為的檢測,對治療總是懷著希望,想不到最後從媒體得到這項消息,有如青天霹靂。

阿茲海默症是一種神經病變疾病,會逐步惡化且無法逆轉。在病程最後階段,患者會喪失適應環境、與人對話的能力,終致無法控制行動。他們可能只會說單詞或片語,屬於極嚴重的認知能力衰退。該階段的患者需要旁人協助照顧日常生活,包括吃飯和上廁所,他們還可能失去微笑,以及在無支撐的情況下坐下和抬頭的能力;反射作用變得異常、肌肉僵硬、吞嚥能力下降。

▲Biogen公司因為臨床實驗失敗,股價重挫。(圖/取自Biogen官網)

「類澱粉蛋白理論」並不可行

除了讓市值暴跌、病患失望,Biogen與Eisai的失敗,似乎也為一直以來作為阿茲海默症新藥研發立基的類澱粉蛋白理論,敲響了喪鐘。這些研發失敗的新藥有一個共通點:它們全部都是抑制β類澱粉蛋白(amyloid-beta,Aβ)的單株抗體。這是因為早期阿茲海默症新藥研發只有一個假說可循,也就是所謂的「類澱粉蛋白理論」。究竟以類澱粉蛋白為標靶的策略,在阿茲海默症的治療上還能不能存續?要討論這個議題,得先從了解類澱粉蛋白理論開始講起。

澱粉蛋白理論假設β類澱粉蛋白(amyloid-beta,Aβ)在腦中的堆疊沉積,是造成失智和認知崩壞的主因。因此,幾十年來這個理論的追隨者陸陸續續研發的新藥,都是針對Aβ的各種形式設計專一性單株抗體抑制劑來移除。例如,Biogen與Eisai研發的aducanumab,辨識的是Aβ蛋白上第3至第7個胺基酸的區域,而且僅限於會聚在一起的Aβ;該團隊另一研發中新藥BAN2401,則是辨識Aβ的整個N端,也就是蛋白質最起頭部分。

這些類澱粉蛋白抑制劑雖然在臨床試驗中成功地清除了病患腦中的Aβ,卻無法挽救認知受損的症狀。哈佛大學神經科學榮譽教授坦茲(Rudy Tanzi)表示,在阿茲海默症患者的失智症狀出現前大約15年,腦中就開始有這些Aβ的存在,此後卻能相安無事共存一段時間;但也有人腦中堆滿Aβ,卻終生並未出現失智的現象。為什麼?

坦茲認為,Aβ所形成的沉積結構,雖然會殺死某些神經細胞,但不足以造成失智;而當Aβ對於腦部破壞到達一定程度後,所引發的免疫反應,才是真正開始嚴重神經發炎(neuroinflammation)、出現嚴重認知衰退現象的轉捩點。坦茲將Aβ比喻為火柴,神經發炎比喻為森林大火;而過去種種失敗的Aβ單株抗體臨床研發,就像是試圖用吹熄火柴的策略來撲滅森林大火,猶如杯水車薪。

除了神經發炎才是重點的解釋之外,也有人提出不同角度的看法。加拿大公司ProMIS Neurosciences認為,Biogen與Eisai的aducanumab所針對的Aβ形式為類澱粉斑塊構造(amyloid plaque),具有類似澱粉的黏性質地。然而近來的研究發現大量Aβ堆疊在一起的斑塊其實不是毒性最強的一種形式,而是由少數幾個Aβ所形成的4級結構(oligomers),才是真正造成神經細胞死亡的毒性形式。ProMIS正針對該形式Aβ oligomer研發單株抗體。

國際大廠投注巨資尋求解方

儘管一夕之間損失數百億美元市值,Biogen與Eisai仍在一片唱衰聲浪中,毅然宣布啟動BAN2401臨床3期試驗。其實BAN2401早已聲名狼藉,去年團隊公布的臨床2期高劑量組數據看似正面,然而投資人質疑這是刻意不將高風險病患安置於高劑量組的結果。其他仍不願放棄的大廠還有:禮來以近20億美元與瑞士AC Immune簽約合作,共同研發tau蛋白抑制劑,針對疾病後期降低神經發炎嚴重程度。嬌生與賓州大學合作,利用賓大的腺相關病毒載體技術穿透血腦障壁,將嬌生的抗體藥物送入腦部治療阿茲海默症。同樣致力於將足夠的藥物集中送達腦部的還有Denali Therapeutics,被武田(Takeda)以10億美元簽下合作計畫。AbbVie則與Mission Therapeutics合作,用蛋白質降解的原理來清除腦中毒性蛋白。從這些案例,不難看出大廠汲汲營營與其他生技公司、研究單位合作的趨勢,求的就是能在找尋阿茲海默症解藥的漫漫長夜中,看見一線曙光。

除了臨床研發,學術研究領域也致力了解阿茲海默症等神經退化疾病,試圖找出新的療法。英國蘭卡斯特大學團隊以原本用來治療糖尿病的3種荷爾蒙,成功改善了阿茲海默症小鼠的認知功能。南加大團隊藉由電刺激癲癇患者的下視丘區域,改善了記憶的留存。Mayo Clinic團隊將老化的兩種神經細胞清除後,小鼠腦內不再出現毒性蛋白沉積,也不再發炎,重獲正常認知能力。出身台灣的MIT神經科學學者蔡立慧團隊,用溫和的聲光物理性刺激,讓小鼠大腦產生r波,減少類澱粉蛋白沉積,改善認知功能。

除了發掘各種新的治療可能,兩個再生醫學團隊也發現了大腦神經細胞再生的現象。西班牙馬德里自治大學團隊提出新的證據,支持成年後大腦仍可產生新的神經細胞,並在近90歲的大體捐贈者的腦中發現了新生神經細胞。德國癌症研究中心發現年老大腦當中神經幹細胞「沉睡」的機制,並成功「喚醒」年老小鼠神經幹細胞的分化功能,幾乎與年輕的神經幹細胞一樣好。

生活作息口腔衛生都有關係

以上這些嶄新的治療方法固然令人雀躍,然而幾乎清一色都處於動物研究的早期研究階段,距離人體臨床測試還非常遙遠。目前醫學界對阿茲海默症的近程策略為預防性治療:華盛頓醫學院與Denali Therapeutics合作,研發apoE蛋白抑制劑,可望及早開始預防類澱粉蛋白的產生;諾華、Amgen兩大藥廠與各大阿茲海默症研究機構合作,用基因檢測來篩選臨床試驗對象,進行為期數年的預防性療法臨床試驗。

預防性治療要有效,用來診斷篩檢的生物標記必須精確、個人化。美國國立衛生研究院進行跨國性的大型遺傳學研究,找出了5個與阿茲海默症相關的基因變異,讓診斷、治療更精準個人化。西北大學團隊研發透過眼底影像,早期診斷阿茲海默症的技術,透過紅外線鏡頭偵測眼球後側的血管數量是否減少—一項阿茲海默症的早期病徵。

除此之外,近來研究也證實了生活作息與阿茲海默症的關聯。舊金山公司Cortexyme、美國路易斯維爾大學和波蘭亞捷隆大學團隊,皆提出人體牙周病原菌可能導致阿茲海默症的證據。華盛頓醫學院證實,長期睡眠不足會讓tau蛋白快速增加,並開始形成病理性沉積。因此做好口腔衛生,提升睡眠品質皆有助於減少罹患阿茲海默症的風險。

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