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癌症、糖尿病治療傳佳音 新療法開創大商機》向烏龜取經  解開醫界百年難題

2019-02-26
作者: 江欣盈

一個由MIT領導的團隊,研發的口服胰島素膠囊。(圖/取自MIT新聞室)

科學的演進動力不外乎一次又一次突破瓶頸,且挑戰難度與影響力成正比;醫學亦然,最近在國際知名科學期刊發表的兩個醫學界重大突破,針對的皆是數十年甚至一世紀以來無人能解的難題。

科學家1921年發現胰島素之後,近百年都以皮下注射治療糖尿病,而開發更方便的口服胰島素以治療糖尿病,始終是科學家夢寐以求的研究目標。

最近,《Science》與《The Lancet Diabetes & Endocrinology》期刊分別有針對口服胰島素的新研究發現,後者是由德國兩家研究機構合作發表的口服胰島素I388的臨床二期試驗,結果證明了口服與皮下注射胰島素,對第2型糖尿病患者的血糖控制效果無差別。

由於I388劑量高的問題,還不適合商業化,因此研究團隊暫停進一步開發,但是科學家證明口服的胰島素治療基本是可行的,仍具有積極意義。

而另一個結合了美國麻省理工學院(MIT)、哈佛大學、Novo Nordisk的合作團隊,同樣克服了近一世紀以來胰島素無法口服的障礙,研發可以用吞的「胰島針」,目前已經在動物實驗中證明效果與注射之胰島素相當,成果發表在《Science》中。

讓病患把針頭「吞下去」

全球約有4.15億糖尿病人口,無法自行製造足量的胰島素,抑或胰島素無法發揮正常功能,造成血糖失控飆高,引發嚴重併發症,包括腎臟、視網膜、心臟疾病。

糖尿病患每天必須靠胰島素注射維生,一旦停止即有血糖過高的生命危險。但是這也造成了病患日常的麻煩,除了頻繁注射的不適感,有些針劑必須冷藏,還有針頭造成的醫療廢棄物問題。也因為這些麻煩的過程,造成日常生活極大的不便,致使許多病患無法有效管理病情而引發其他併發症,耗費許多醫療資源。

為此,從一1922年第一位病患接受胰島素注射治療成功控制血糖後,科學家就不斷想辦法研發胰島素的口服方式,可惜100年來一無所獲。原因主要是胰島素屬於生物製劑,一旦進入腸胃道極易被分解;此外由於生物製劑分子較大,也很難穿透消化道表面的黏液層,以及緊密排列的上皮細胞,因此無法進入血液當中控制血糖。

MIT團隊因此想出一個辦法:讓病患把針頭「吞下去」,而且這個針頭還得自己到達消化道,並且讓自己附著在消化道表面後,才將胰島素針頭穿入消化道,進入血液循環。

很難想像如何將針頭吞下去,而且這個針頭還可以自己定位在消化道正確的注射方位?答案就在大自然的演化當中。

解決口服難題—向烏龜取經

豹紋陸龜(leopard tortoise)是一種重達50公斤的大型陸龜,由於龜殼頂端是尖的、底盤平穩,這樣的形狀讓豹龜就算不小心四腳朝天,也可以靠地心引力讓自己翻回來(不倒翁的原理)。

有了這樣的啟發,團隊將胰島素針頭用龜殼形狀的膠囊(約藍莓大小)包起來,並確保針頭只會朝底部(龜腹)的方向注射。

果然,有著龜殼形狀的膠囊即使進入隨時處於動態的消化道,仍能依照物理特性輕鬆地附著在胃部表面,讓針頭插入胃壁注射胰島素,再隨著消化過程被排出體外。

在老鼠與豬隻的實驗中證實,該胰島素膠囊的降低血糖效果、藥效維持與注射相當,注射後的數分鐘內胰島素即順利進入血液,且安全性良好。

除了胰島素,MIT團隊相信這樣的技術也能應用於其他有相同問題的生物製劑,例如類風溼關節炎或發炎性腸道疾病的免疫抑制劑、核酸類藥物如DNA、RNA分子等。

團隊認為,此種注射膠囊勢必能為病患帶來極大的好處,且因為胃部沒有痛覺受器,理論上病患不會對於「肚子裡打針」有任何感覺。

癌症免疫療法有新突破!

除了口服糖尿病藥的百年突破之外,近年來國際間相當熱門的癌症免疫療法雖然有效,但美中不足的是毒性副作用太強,一直無法真正嘉惠病患,一篇由美國華盛頓大學團隊在《Nature》發表的一項研究成果,讓團隊嗅到了新商機。

在癌症治療當中,尤其是後線癌症病患,細胞素interleukin-2(IL-2)其實是一個療效不錯的選項,可惜毒性太高,所以接受度一直很低。現在,由華盛頓大學蛋白質工程專家David Baker所領導的團隊,用電腦模擬IL-2特性「創造」出一個全新的蛋白質,這個全新蛋白質具有IL-2的療效,同時又能避免毒性副作用。

而且研發團隊動作神速,已經技轉成立新創公司Neoleukin Therapeutics,勢必成為必治妥施貴寶(Bristol-Myers Squibb)與Nektar合作研發的NKTR-214之頭號勁敵。

華盛頓大學團隊用電腦程式設計的蛋白質(圖中紅色部分),可對抗腫瘤並避免毒性副作用。(圖/取自Institute for Protein Design)

細胞素(cytokines)是一群由細胞分泌、透過血液循環全身的訊息蛋白,而免疫系統的其中一種細胞素正是IL-2,可藉由與白血球上的不同受器結合,引起不同的免疫反應。

IL-2引起的其中一種反應為活化免疫細胞來對抗腫瘤,這對於破除免疫被壓抑的腫瘤微環境特別有用,也因此被用來作為癌症免疫療法的其中一個選項。IL-2通常被視為沒有其他治療選項的癌症末線療法,在某些晚期黑色素瘤或腎細胞癌當中,可達到7%治癒率。

IL-2的抗癌療效來自於與免疫細胞受器的結合,可活化免疫系統抗癌。有趣的是,我們體內的IL-2可以與3種不同的細胞表面受器結合,並導致截然不同甚至完全相反的效果。

若與β和γ受器結合,可以產生抗腫瘤效果;但如果與α受器(又名CD25)結合,則會產生嚴重毒性以及免疫抑制效果。不幸的是,目前所核准的所有IL-2療法都會造成這種嚴重的副作用。

因此,過去30年來人們一直試著將IL-2改造成只會與β和γ受器結合,而不會與α受器結合的性質。這引發了另一個問題,也就是蛋白質結構的穩定性。

天然的IL-2結構不穩定,容易被分解;而被改造的IL-2結構更加不穩定,從生物製劑的製造與保存角度來看非常不討好。也因此,如何減少IL-2的毒性,同時提高蛋白穩定性,成了該療法研發的一大瓶頸。

華盛頓大學的研究團隊利用Baker所研發的蛋白質設計程式「Rosetta」,來設計可以與β和γ受器結合並活化免疫細胞的「人造」蛋白質,同時又不會與α受器結合,因此不會產生自然界IL-2所存在的風險。

簡單來說,團隊只保留天然IL-2與β和γ受器結合處的原本構形,其他部分則「砍掉重練」,利用程式的模擬運算重新設計出穩定的結構,再將這些「鷹架草圖」實現為真正的蛋白質來測試結合性質與穩定度。

其次,借用演化的原理,為這個蛋白質引進眾多可能的胺基酸突變,並選出效果最好的突變序列。這個最終的蛋白質不但穩定性高、與β和γ受器的結合力強,而且完全不會與α受器結合。

用電腦設計的全新蛋白質

團隊為這個蛋白質取名為Neoleukin-2/15(Neo-2/15),與IL-2相比,Neo-2/15少了毒性副作用,更增強了療效,而且在結構上更小,也更穩定。團隊已經在動物實驗當中證明了Neo-2/15的選擇性結合可以活化免疫細胞抗癌受器,成功減緩腫瘤生長。

這項研究不但在學術上具有前瞻性,證明藉由電腦設計確實可以彌補自然界中蛋白質的缺憾;此外也突破了IL-2免疫療法30年來的研發瓶頸,讓團隊嗅到濃厚的商機,並神速成立新創公司Neoleukin。這對於必治妥施貴寶與IL-2合作研發夥伴Nektar來說,無疑是埋下一枚不定時炸彈。

雖然以上兩項科學成果真正應用在臨床治療,還有很長的一段路要走,但是隨著科技的進步,為醫藥科學帶來相當大的輔助效果,也幫助醫藥科學的發展走上快車道,發展日新月異。

每個研究發現都可能是下一個突破的啟發,每一次新科學的出現,也有可能重新制定市場遊戲規則,而隨著人類的壽命愈來愈長,即使不是科學家的我們,也終究不會只是醫藥世界新發現的旁觀者。

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