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2019年生技產業3大關鍵字

2019-01-09
作者: 江欣盈

中國學者賀建奎以CRISPR編輯人類胚胎,挑戰人類倫理的道德邊界。(圖/達志)

2017年,是人類醫學史上非常重要的一年:2張CAR-T療法藥證─諾華的Kymriah和Kite的Yescarta通過。接著Gilead以119億美元天價併購Kite,市場預估,全球的CAR-T市場將在2028年達到85億美元的市值。

另一方面,啟發自細菌基因體內對抗病毒入侵的機制,科學家將基因編輯技術CRISPR帶入人類醫學,CRISPR 3大概念股在年中瘋狂飆漲,基因編輯公司Intellia甚至一度大漲了1.7倍。

醫療走到以「治癒為目的」的今天,兩大關鍵技術誕生─免疫療法CAR-T、基因編輯CRISPR。人們急於趕上投資最尖端的浪潮,精準與治癒的時代看似降臨了。然而,真的是如此嗎?讓我們來看看新技術誕生一年後的發展。

CAR-T遇瓶頸 營收不如預期 

Kymriah在2018年前3季營收,分別為1200百萬、1600百萬、2000萬美元,比起市場估計第一年營收1.59億美元還差得很遠。為什麼會有如此大的落差?其中很大一個原因是CAR-T療法太貴了,Kymriah定價一年47.5萬美元,Gilead\Kite的Yescarta則是37.3萬美元。除了價格高昂之外, CAR-T另一個面臨的困境是製程效率問題。

Kymriah和Yescarta都是客製化自體細胞免疫療法,使用的T細胞都是來自於病患本身,每治療一位病患,就得使用新的細胞來源並重新改造T細胞,而且製作出來的CAR-T產品只能供病患一人使用,還要考慮生產不良率的問題,經濟效率極低;此外,病患本身T細胞的健康狀況也是一大考量。

反觀同屬癌症免疫療法的PD-1\L1抑制劑,卻在2018年大放異彩。PD-1\L1抑制劑四大天王─默克Keytruda、羅氏Tecentriq、施貴寶Opdivo、阿斯特捷利康Imfinzi,在各項適應症與合併療法上競爭激烈,尤其Keytruda從2014年至今已拿下FDA(美國食品藥物管理局)的13項藥證,並在2018年第2季的銷售上戰勝Opdivo,表現可圈可點。但這並不代表CAR-T的治療效果不如PD-1\L1,只是CAR-T在研發里程上仍處青黃不接的階段,還有很大的進步空間。

展望2019年,CAR-T的未來發展將會如何?首先,為改變目前Kymriah、Yescarta遇到的困境,CAR-T勢必會走向非客製化異體細胞的使用。

Yescarta的研發者在嘗到自體客製化CAR-T成功的甜頭後,並沒有戀棧,而是迅速搶灘下一個CAR-T基地─人人可用、成本大幅降低的異體非客製化CAR-T,成立2018年來頭最大的生技「新創」公司—Allogene Therapeutics。

不過,目前Allogene仍設法克服的難題也正是免疫抑制的部分:如何讓病患本身淋巴細胞被抑制得更徹底,暫時關閉病患體內的免疫系統,使這些異體T細胞有機會攻打癌細胞而不受攻擊,同時又不會讓病患暴露在病原感染的風險中。

如果一切順利,符合預期在2021年上市的話,必然能填補自體客製化CAR-T未滿足之低成本、大規模量產的缺口,是時代需求之必然,也是2019年值得密切關注的焦點。

另一個劃時代的尖端技術─CRISPR基因編輯,從2018年初起,許多學術研究陸續提出不同角度的疑問。

負面新聞纏身的CRISPR技術

包括人體其實已經存在Cas9核酸酶的抗體,也就表示CRISPR基因療法可能存在一個極大的瑕疵─被人體免疫排斥而無法作用。2018年中,權威科學期刊《自然醫學》(Nature Medicine)提出基因編輯可能增加罹癌風險的證據;隔一個月,《Nature》也刊登CRISPR引起的雙股螺旋斷裂修復機制,會導致DNA大片段刪除與重組,再度提出了CRISPR可能使編輯細胞癌化的疑慮。

不過,CRISPR 2018年不完全只有負面新聞。2018年初,賓州大學啟動一項臨床一期試驗,結合CRISPR與T細胞受器(TCR)細胞療法來治療4種癌症; Crispr Therapeutics與Vertex順利地將CTX001推入人體臨床一/二期試驗,目前已經在美國和歐洲收案,治療鐮刀型貧血、重型海洋性貧血;Intellia公布動物實驗正面結果,預計2019年進入人體試驗。

不過,中國學者賀建奎用CRISPR編輯人類胚胎,並讓一對「抗愛滋」雙胞胎誕生,事件震撼全球科學界與倫理界,也讓賀建奎一夕之間成為千夫所指的對象。

2018年一連串的負面新聞讓基因編輯概念股歷盡慘澹低潮,展望2019年,除了可以密切注意CRISPR進入臨床後的初步成果,其他CRISPR的相關應用也值得追蹤。

基因編輯 新應用想像空間大

例如,基因編輯先驅之一Jennifer Doudna的學生創立Mammoth Bio,將CRISPR改造成疾病偵測的工具。執行長 Trevor Martin也於11月底來台參加Med Tex Summit Asia,並接受Genet獨家採訪。

他談到,CRISPR除了用來切斷DNA進行基因體編輯之外,還有其他很多應用潛力,促成新技術的誕生。就在最近,加州大學舊金山分校則是將Cas9核酸酶的「剪刀」功能改造成「音量放大」功能,用CRISPR來增強基因的表現以彌補先天突變造成的功能缺陷,成功治療小老鼠的遺傳性肥胖,而且因為沒有真的編輯基因體,也不用擔心脫靶效應的副作用。

新技術仍然昂貴,對減輕整體社會龐大的醫療開銷負擔並沒有幫助。為了讓國家醫療資源有效利用,政府與科技巨頭各自投入資源,一方面積極降低藥價並增加市場競爭,一方面以大數據、AI(人工智慧)來結合醫療,幫助找出適合每個人的精準療法,減少不必要的摸索、也幫助醫師做出更有效率的診斷。

蘋果藉由Apple Watch數據蒐集,協助保險公司對使用者的健康照護管理。(圖/達志)

當大數據與AI深度學習結合醫療生技,無疑是將兩大產業做最完美的結合。2018年初,蘋果宣布啟動Apple Heart Study的數據蒐集,只要使用Apple Watch心率追蹤App,便可加入該項試驗;蘋果更與全美保險巨頭Aetna合作,結合Aetna的客戶健康照護管理系統,搭配Apple Watch、iPhone和iPad等裝置,蒐集相關數據,以協助Aetna對客戶進行健康和疾病照護管理。

與谷歌同屬Alphabet集團的Verily也全力結合大數據與深度學習的力量,要更早期、更精準地找出人類疾病成因,並了解疾病發生的過程。此外,臉書、微軟、亞馬遜等科技龍頭,也紛紛投入生醫大數據的市場。

未來5年,全球醫療的5大領域疾病預警、高齡照護、運動復健、慢性病護理、治療規畫,將與AI科技大廠密切結合,走向智慧醫療。

大數據與深度學習是個人化精準醫療時代的必需工具,過去新藥研發經常失敗的原因,大多是對病患次族群不夠了解,以至於臨床前的實驗療效根本無法運用到病患身上。

為了找出真正具有代表性的治療標靶與病患族群,藥廠現在也學聰明了,開始積極與資訊分析整合。羅氏與GE、葛蘭素與23andMe、阿斯特捷利康與英國癌症研究組織(Cancer Research UK)等,這類的合作與日俱增,代表大藥廠非常仰賴病患基因體等資料庫的數據蒐集與分析,來加速實現精準藥物開發的目標,才能真正地開源節流、不再走沒有效率的研發老路。

至於目前已進入臨床試驗階段的癌症新藥,也很適合結合腫瘤基因的篩選來實現真正的對症下藥,例如2018年ASCO(美國臨床腫瘤學會)大贏家之一Loxo Oncology與拜耳,以及羅氏等大廠爭相合作的Foundation Medicine,都是利用腫瘤基因定序的方式,進行最適合病患的精準醫療。

拉低藥價 川普與藥廠拉鋸戰

川普在上任前主打的振興經濟政策中,降低美國人民所負擔的醫藥費就是其中之一。為了降低藥價,政府出面與市場機制抗衡,這一年來川普與FDA在藥價政策上動作頻頻。

表面上,川普似乎占了上風,除了逼大藥廠讓步,川普行政團隊的打擊藥價策略也暗潮洶湧進行著。FDA也大力推動學名藥與生物相似藥的上市競爭,要以此終結原廠藥壟斷市場的亂象。

究竟這場政府、藥廠之間的拉鋸戰結果為何,將成為2019年關注的焦點,當然,民之所向是關鍵。

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