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「基因編輯」傳奇 醫界、美股全驚呆

2018-01-10
作者: 江欣盈

在所有的創新療法當中,基因編輯無疑是人們最引頸期盼的, 因為它可從根本來修正造成疾病的基因突變;而同樣的趨勢,也勢必反映於股市表現上。

2017年美股最紅的大飆漲傳奇,莫過於「基因編輯」3大概念股Editas、Intellia以及CRISPR。這3大領頭羊,從5月底的低點往上暴衝,到11月,Editas飆升1.06倍、Intellia最高漲了1.7倍(後來因為宣布增發625萬新股,漲幅才縮小為98%),而CRISPR雖然只漲了45%,但在股市也算表現驚人了。

基因編輯從試管進展到體內

當時的大漲,源於一連串的新聞,舉凡8月美國科學家在《自然》(Nature)發布成功應用基因編輯修改人類胚胎;後又有美國研究團隊首次嘗試在人體內編輯基因;此外,國外媒體評選出5家可能為健康醫療帶來重大變革的公司,其中上述3家基因編輯公司全部入列。一連串正面訊息,已在全球基因編輯市場造成旋風。雖說近1個多月股價漲多回檔,惟趨勢大浪已襲來。

究竟人人都在談論的CRISPR是什麼?和基因編輯又有什麼關係?想跟上時代腳步,就得從認識基因編輯與CRISPR開始。

也許你會說,基因編輯有什麼了不起,我們不是整天在吃基改食品嗎?沒錯,其實「基因編輯」根本就是我們生活的一部分,無論是自然界、科學界,或者醫藥、農業,時時刻刻都在上演著。
以基改作物為例,就算沒有人為參與其中,植物本身與周圍的微生物之間息息相關,也有許多基因的變異不斷發生。一直到上個世紀末,人類才開始積極介入,以分子生物學的工具大規模地編輯微生物、植物、動物的基因,也就是我們所謂的「基因轉殖」。

不過,人為的基因轉殖,都是在實驗室試管內進行,直接在複雜的生物體內進行基因編輯,卻始終難以突破。人們一直嘗試用不同的方法來直接編輯活體細胞,從2000年初開始,分別有2種不同的基因編輯技術被提出,雖然較為麻煩,不過也一步一步地逐漸改善。

直到5年前,終於有一個夠簡單到可能直接在生物基因體內(in vivo)進行編輯的方法誕生了。這個技術名稱很長,大部分的人都直接稱呼其縮寫─CRISPR,大意是在細菌基因體內居然發現有病毒的基因,後來人們發現這就是細菌對抗病毒入侵的免疫系統,也是CRISPR這個技術的知識奠基。腦筋動得很快的科學家利用這個發現,讓基因編輯不再局限於試管內進行,而是可以直接將編輯的工具送到體內,直接把出錯的基因修好,這是CRISPR令人振奮的原因。

基因體是塑造我們所有一切的起源,從基因開始,做出蛋白質,形成細胞、組織、器官、系統,才構成一個完整的個體。正因為基因位於生命組成的最上游,如果出了任何差錯,牽一髮動全身,造成個體無法正常功能,也是疾病的來源。也就是說,基因就是疾病的根本,過去我們只能治標無法治本,但或許我們即將要進入「治本」的時代了,疾病可能終將消失。這是一個具有劃時代意義的象徵,代表人類文明進入了新紀元。

CRISPR可修好出錯的基因

編輯基因來創造更好的人種、消滅所有疾病已是行之有年的想法,也是小說、電影常有的元素,同時也有許多倫理議題及反對聲浪如影隨形。不過,當我們「做不到」的時候,說「不能做」是很容易的;現在,隨著CRISPR克服了過去的困難,我們真的「做得到」了。

CRISPR的組成很單純:一個核酸酶,一小段RNA(核糖核酸)。這兩者當中,只有RNA需要根據編輯目標改變:兩者相加的結果很像是附有衛星導航定位的剪刀,RNA就是負責找到目標基因的定位系統,核酸酶就是那把剪刀。罕見疾病、癌症往往是在DNA(基因定序)序列上出了錯,例如重型海洋性貧血、鐮形血球貧血,就是因為血紅素基因序列有誤。

CRISPR作用的原理,如果用電腦文件編輯的基本功能來說明,也許較好理解。基因體就像是一份文件,裡面的每一個句子代表一個基因,當基因內出現多餘的贅字時,RNA會帶著核酸酶前往那個贅字的所在位置,將其刪除;如果漏字了,RNA除了帶著核酸酶還會帶著缺少的字前往,將正確的字插入;如果是一個錯字,CRISPR還可直接用「取代」的方式,一次把錯誤修正。也就是說,無法合成正常血紅素、依賴長期輸血,而難以存活長久的孩童患者,可望直接用CRISPR的方式,將基因修復為可以製造正常血紅素的版本,此後,這位小孩會和其他人一樣健康長大。

再舉一個例子,癌症發生的主要原因是細胞突然不正常大量增生,這是因為身體免疫系統無法辨識癌細胞,而不會加以攻擊殲滅所致。如果我們可將癌症病患的免疫細胞,用CRISPR來將之編輯為認得出癌細胞,癌症再也不是宣告死亡的殺手。

2018年將進行人體試驗

以上這兩件事,就是目前3家基因編輯公司如火如荼進行中的計畫,而3家公司大同小異的生產線當中,進度最快的都是體外編輯。所謂體外編輯,就是和CAR-T(嵌合抗原受體T細胞)療法一樣,將病患細胞取出,利用CRISPR把出錯的基因修好,再把修正好的基因體送回病患體內。目前,3家公司正積極在全球申請進入臨床試驗,CRISPR Therapeutics已趕在一七年結束前向歐洲提出臨床一期申請。預計一八年,這3家龍頭將如火如荼地進行動物、人體試驗,並可望直接進行體內編輯。

這是人類進入下一個時代的里程碑。想像一下不久的未來,基因體的編輯讓遺傳性罕見疾病、癌症不復存在;接著也許可以用來對抗老化,「青春永駐」不再是夢;又或者,備受道德倫理抨擊的「優秀人種設計」:這樣下去,未來的人類,似乎就真的不再有疾病與缺陷,甚至各方面都盡善盡美。

雖然充滿希望,CRISPR還是有不甚完美的地方。最主要的缺陷是「脫靶效應」,也就是子彈打到了其他不該打的地方,傷及無辜的基因;原因是目前使用的核酸酶:Cas9切斷DNA的活性很強,會誤切。此外,當DNA被切斷後再度黏合時,可能會出現新的錯誤;雖然原本的問題解決了,卻又衍生新的問題。

最大缺陷:傷及無辜的基因

幸好,拜CRISPR的暴紅所賜,愈來愈多科學研究投入其中,正努力克服困難。例如,不斷地優化Cas9的功能,讓CRISPR可無後顧之憂地準確編輯基因,不會影響到目標以外的任何功能。美國柏克萊、麻省理工學院,相繼提出不須病毒載體的CRISPR基因編輯技術;日本團隊則以高科技的顯微鏡技術「現場直播」CRISPR切斷DNA的畫面。除了不斷改善CRISPR系統外,最近,耶魯團隊甚至提出了新的基因編輯方式。

在美國21世紀治癒行動(The 21st Century Cures Act)中,最重要的精神就是加速臨床試驗進度,資助創新療法的開發。這種種都宣示了人類消滅重大疾病的決心。在所有的創新療法中,CRISPR無疑是人們最引頸期盼的,因為它可從根本修正造成疾病的基因突變;同樣的趨勢也勢必反映於股市表現上,如果想參與新時代的開啟,也要有敢於站上投資最前鋒的勇氣。

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